成功制备出用于临床治疗的特免血浆投入临床健康养生

路透中文网 2020-02-13 23:33:28
成功制备出用于临床治疗的特免血浆投入临床

2月14日上午十点二十五分许,位于武昌区解放路234号的武汉血液中心人民医院献血屋,迎来了第一名献血者,其接受了献血前的身体检查。《每日经济新闻》记者在现场了解到,该献血者为青年男性。


2月13日消息,日前,在新冠肺炎治疗方面传来重磅消息。中国生物技术股份有限公司已完成对部分康复者血浆的采集工作,开展新型冠状病毒特免血浆制品和特免球蛋白的制备。经过严格的血液生物安全性检测,病毒灭活,抗病毒活性检测等,已成功制备出用于临床治疗的特免血浆。


在各方紧密合作下,2月8日,以新冠病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)为指南,首期在江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的新冠特免血浆治疗,目前连同后续医院治疗的危重病人超过了10人。临床反映,患者接受治疗12至24小时后,实验室检测主要炎症指标明显下降。淋巴细胞比例上升,血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好,临床体征和症状明显好转。


新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新型冠状病毒特异性抗体的血浆,经过病毒灭活处理,并对抗新型冠状病毒中和抗体、多重病原微生物检测后制备而成,用于新冠肺炎危重患者的治疗。


从临床病理发生过程看,大部分新冠肺炎患者经过治疗康复后,身体内会产生针对新型冠状病毒的特异性抗体,可杀灭和清除病毒。目前在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下,采用这种特免血浆制品治疗新型冠状病毒感染是最为有效的方法,可大幅降低危重患者病死率。


中国生物倡议新冠肺炎康复者捐献血浆,捐献条件包括“新冠肺炎康复者年龄在18-60周岁,确诊感染过新冠病毒,出院后目前身体状况较好,没有其他不适,并愿意捐献出自己的血浆帮助他人”等内容。


根据倡议书中内容,目前捐献地址在湖北省人民医院爱心献血屋(新冠肺炎康复者血浆捐献点)(武汉市武昌区解放路234号),捐献联系人电话包括13871360262(吴晓)、17771457302(毛敏)、 13886033659(梅宇)。


2月13日晚间,新京报记者致电上述捐献联系人,工作人员告诉记者表示,目前献血屋已经建设好,明天起就可以正式捐献,现在自己的电话也是24小时开机状态,康复者可以随时打电话预约献血。


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武汉金银潭医院院长张定宇:恳请康复患者捐献血浆


在13晚召开的湖北省新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会上,武汉金银潭医院院长张定宇表示,康复患者体内有大量的综合抗体对抗病毒,恳请康复后的患者积极捐献血浆。


国家卫生健康委员会5日发布《新冠病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》,提出“可采用恢复期血浆治疗”。


张定宇说,金银潭医院正在开展康复病人恢复期血浆的输注,目前已显示出初步效果。


他表示,康复患者体内有大量的综合抗体对抗病毒,恳请康复后的患者积极伸出胳膊,捐献血浆,共同拯救还在与病魔斗争的病人。


张定宇此前接受媒体采访时表示,医院接下来会筛选出符合条件的对象,主动给他们打电话联系。献血对身体影响很小,稍微休息就能恢复。


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广东首例!19岁新冠肺炎痊愈者捐献血浆用于研究


2月2日,广东清远一名新冠病毒感染的肺炎患者小黑同学(化名)痊愈出院。得知了在缺乏疫苗和特效药的前提下,康复患者的血浆是临床特异性治疗最宝贵的资源后,小黑同学主动提出捐赠血浆,这是广东首例治愈者自愿捐赠血浆用于研究。


献血并不是什么特别的事情,但我觉得如果自己的血浆能在解决疫情方面上提供帮助的话,这是很有必要去做的,我也希望为社会奉献出自己的一份力量,希望对自己的血浆对其他患者能有帮助。


小黑也呼吁广大群众“现在疫情处于一个关键时期,此时我们更要注意自己的身体健康,做好防护措施,安心的支持与配合疫情的控制,平时要带好口罩,要勤洗手等,这段时间尽量少出门,少接触人群。尽自己所能,以自己的方式去支持此次‘战役’”。


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黔江新冠肺炎痊愈患者捐献血浆 将用于治疗和研究


10天下午,重庆黔江两例新冠病毒肺炎患者治愈出院。二人出院前签下同意书,将捐赠血浆用于针对疫情的临床治疗和研究。


以前也听说过病好后会产生抗体,所以如果我的血浆能在解决疫情方面提供一些帮助,我也希望为疫情救治出一份力。身穿蓝色的患者说,在医生的宣讲和介绍后,她已经签署了新冠肺炎痊愈者血浆捐献知情同意书。


黔江片区新冠病毒感染的肺炎医疗救治专家组副组长、重医附二院呼吸科副主任江德鹏教授介绍说,抗体就是机体由于病毒等抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质,它能特异性地识别并帮助机体清除病原体。在新型冠状病毒肺炎痊愈者的血浆中含有较多的这些抗体,一般出院后两周左右达到高峰。因此,理论上如果把康复者的血浆注射给新型冠状病毒肺炎患者,可能会帮助到患者战胜病毒。在SARS期间,利用康复者的血浆来治疗感染的病人,也取得很好的效果。


在缺乏疫苗和特效药的前提下,新冠肺炎患者康复时期的血浆是临床特异性治疗最可及的资源。江德鹏还表示,新冠肺炎患者康复期血浆捐献及使用目前还是新事物,涉及到伦理、流程、安全等方面,目前患者同意捐献血浆只是第一步,下一步黔江中心医院将在重庆市级医疗救治小组的领导下,从流程、伦理、安全、规范可行性等方面出发,推动这项工作。


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医学专家科普血清治疗:抗体复杂须认清利弊


中新网北京2月14日电 (记者 孙自法)新冠病毒感染肺炎疫情防控已进入“总攻”阶段,战“疫”一线近日有专家、医生和团体呼吁新冠肺炎康复者捐献血浆,利用恢复期血浆中的抗体对重症患者进行血清治疗。



资料图:医护人员在进行无偿献血。 中新社发 史贝贝 摄


对此,中国免疫学会副理事长、中国医学科学院基础医学研究所副所长、北京协和医学院免疫学系常务副主任黄波教授14日通过网络详细科普血清治疗,强调要认清抗体的利弊,“对于抗体的复杂性,甚至对疾病加重的一面,我们需要有足够的认识。我们应持谨慎的态度,开展深入细致的工作”。


应认识抗体的复杂性


他说,无论是政府部门、科研团队还是普通民众,大家都在期盼抗体药物的出现,而从SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践,直接折射出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。诚然,抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一,针对病毒的中和性抗体一旦产生,不但量大而且持久,从而高度有效地阻断病毒进入细胞内,而病毒不能进入细胞,就不能繁殖、扩增,细胞外的病毒就会逐渐自身分解,抗体神奇之处也就在于此。如果将灭活的病毒颗粒直接注射体内,引发机体产生针对病毒的抗体,这便是传统疫苗产生预防接种的效果,当前新型冠状病毒的疫苗研发,也是遵循这一基本原理。


“然而,只要机体产生出抗体,就能控制住病毒,这种想法可能仅仅是一种错觉,真实情况远非如此,有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。那么,这是危言耸听,还是具有科学道理?”黄波指出,一个事实是,许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生,为什么这些抗体不能控制住病毒?这是由于抗体的复杂性所导致。


相同病毒与多种抗体生成


黄波科普说,机体有20种氨基酸,化学共价键将一个一个的氨基酸连接在一起,形成长链,这就是通常所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子,呈现树杈样Y字型结构,树杈部分识别、结合抗原(通常是异己的蛋白质)。自然界存在各种各样的异己蛋白质,抗体要识别它们,其树杈部分也相应是各种各样的(生物学上称树杈部分为抗体的可变区),乃至形成各种各样的抗体,但这些不同的抗体的树干部分基本是相同的(生物学上称之为抗体的恒定区)。


新型冠状病毒的核酸物质RNA位于核心,被核衣壳蛋白包裹,再外面是一层包膜,包膜上有spike蛋白(放大后形状类似钉子,称钉子蛋白)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了这些维持病毒结构的蛋白质外,病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其他病毒蛋白的生成(这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中,不存在于病毒颗粒中)。所有这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质,对于任何一种异己的蛋白质,机体都有可能产生专门针对它的抗体。因此,新型冠状病毒感染人群,个体体内可以产生多种不同的针对病毒的抗体。


大部分抗体缺乏抗病毒效应


“既然机体产生了针对病毒的多种抗体,那么每种抗体是否都发挥抗病毒的保护作用?答案是否定的。”黄波指出,抗体要发挥抗病毒的作用,前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是,非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中(存在于被感染的细胞内),因此,针对这一大类病毒蛋白质的抗体,其实没有抗病毒作用。


那么,抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质(所谓针对,通俗讲就是一个萝卜一个坑,这种抗体特异性地结合这种蛋白质),是否就有抗病毒作用?答案是:只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。新冠病毒表面是一层包膜,针对包膜里面的病毒蛋白质,抗体无法接触到,因此,这部分抗体也不具有抗病毒的效应。


黄波认为,总之,病毒颗粒感染机体后,体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体,但大多数抗体其实没有抗病毒的作用,只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体,才可能有抗病毒作用。


有效抗体抗病毒的作用方式


识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体,能够产生抗病毒作用,那么这些抗体如何发挥作用?黄波说,冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白(钉子蛋白)与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2(ACE2)的蛋白质结合,ACE2随后发生形状结构的变化,导致病毒进入细胞内,并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子,通过化学反应合成新的病毒颗粒,这些新的病毒颗粒释放到细胞外,利用同样的方式,感染周围正常的细胞。针对spike蛋白的抗体,结合病毒颗粒表面的spike蛋白,阻断spike蛋白与ACE2的结合,这也就阻断了病毒进入细胞。


这种针对spike蛋白的抗体,就是所谓的中和性抗体。中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞,而发挥保护作用,是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白,但是这两种蛋白质可能并不介导病毒进入细胞,因此,抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合,可能不影响病毒进入细胞,但是如果这种结合影响到spike蛋白的构象(三维空间结构),使得spike蛋白与ACE2不能很好结合,则可以妨碍病毒进入细胞(这种情况的可能性偏低)。


针对包膜蛋白或者膜蛋白的抗体,其与病毒表面的相应蛋白结合后,即便不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞,但是却可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬。这是由于吞噬细胞表面有特定的蛋白质(称为Fc受体),能够识别抗体的树干部分,即恒定区。这样抗体,通过其可变区与病毒结合,通过其恒定区与吞噬细胞结合,从而大大促进了吞噬细胞对病毒颗粒的吞噬,而被吞噬的病毒在吞噬细胞内被分解清除。


综上所述,抗体发挥作用的途径分为两类:中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞(御敌于国门外);非中和性表面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬、清除病毒(杀敌于国门内)。


抗体抗病毒不利的方面


黄波介绍,非中和性表面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬,这种免疫细胞主要就是巨噬细胞(人体内专职的吞噬细胞)。巨噬细胞将病毒吞入后,病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡里面,随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动,在此过程中与一种称为溶酶体的囊泡融合,而溶酶体内含有各种各样的水解酶,能够水解病毒,从而消灭了病毒。


但在免疫系统进化出这样一种抗病毒的机制的同时,病毒也在进化,在利用一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是,在内吞体与溶酶体融合之前,病毒就逃离内吞体。如何逃离呢?内吞体包裹病毒后,内吞体囊腔内液体逐渐酸化(pH值降低),病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜,裸露出病毒核酸,并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中,在细胞浆中病毒核酸可以进行复制,形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。这样,病毒借助表面抗体,将免疫细胞转变为病毒的中间体,以逃逸免疫杀伤。


他指出,病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情,更坏的是,病毒有可能通过巨噬细胞,促进炎症风暴。新型冠状病毒对肺部细胞的损伤,一般不会直接导致病人的死亡,导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活,释放出大量促炎因子,典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等,形成所谓的细胞因子风暴,学名为细胞因子释放综合征(CRS)。


CRS的病理损伤主要表现在毛细血管,毛细血管管壁是由单层血管内皮细胞排列而成,内皮细胞之间缝隙小的仅1-2纳米,大的也只是5-8纳米,这是由于内皮细胞与内皮细胞相接壤部分,其表面均有众多的连接蛋白,彼此紧密连接,从而导致如此小的缝隙。但是上述的促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞,使得内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的数量,这样内皮细胞间的缝隙,一下子变得非常大,毛细血管内的血液就从增大的缝隙间流出,填充肺泡,这就是炎症风暴。


那么,引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放?巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞,数量众多。病毒感染巨噬细胞,能够迅速激活巨噬细胞,诱导巨噬细胞释放促炎因子,但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时,巨噬细胞的激活就格外强烈,能够释放超量的促炎因子,引发细胞因子风暴。


非中和性表面抗体的效果取决于时相


黄波称,既然病毒在巨噬细胞中繁殖,存在给机体带来巨大危害的风险,那么非中和表面抗体是不是完全不好呢?“答案也不是,取决于时相”。在病毒感染的早期阶段,巨噬细胞各方面功能完好,吞噬抗体介导的病毒,更多的是在溶酶体中将其水解,即便有部分病毒逃逸至胞浆,巨噬细胞启动的干扰素信号通路,也能够有效抑制病毒的复制和扩增。


在病毒感染的中后期,巨噬细胞不仅感受病毒的信号,而且感受各种细胞因子的信号,巨噬细胞的功能出现变化,病毒则利用可乘之机,一方面逃逸至胞浆,一方面大量扩增,而大量扩增的病毒数量,反过来迫使巨噬细胞被强烈激活,进而释放超量的促炎因子,造成对肺组织的损伤。


因此,针对病毒表面蛋白,中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞,而发挥保护作用,但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞,在早期阶段发挥抗病毒作用,但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。


机体清除病毒最终依靠T细胞


黄波指出,中和抗体是御病毒于细胞之外,但对于已进入细胞内的病毒却是无能为力,同时,中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞,仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。


“对于躲藏在细胞内的病毒,其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞”。病毒在肺上皮细胞内,会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面,而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息,从而对被感染的细胞发动攻击,并将其杀灭,其结局是被感染的细胞死亡,躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。因此,即便是中和抗体,也不是万能的,但它却能很好地扫除障碍,让T细胞发挥最后的“临门一脚”。


黄波总结表示,对于新冠肺炎疫情,太多希望寄托于抗体,但抗体并非一般理解的那样简单——即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的复杂性,甚至对疾病加重的一面需要有足够的认识。


同时,这对于疫苗研发也有重要的指导意义,因为接种疫苗目的是让机体产生抗体,其实是要产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体,将疫苗接种机体,产生抗体很容易,但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易,也给疫苗研发带来巨大挑战。



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